Сначала посмотрим на общие закономерности реакций кросс-сочетания.

Основные металлы в химии кросс-сочетания

это металлы 10 группы в степени окисления 0 (нульвалентные металлы). В реакцию вступают координационно-ненасыщенные комплексы. Из трех металлов палладий наиболее универсален, никель имеет гораздо более узкое применение, а платина применения не находит совсем.

Наиболее часто используются комплексы нульвалентных металлов

с некоторыми простыми и легкодоступными лигандами: бис-циклооктадиеновый комплекс никеля, тетракис(трифенилфосфиновый) комплекс палладия, а также комплекс палладия с дибензилиденацетоном, существующий в виде нескольких форм.

Трифлаты

– очень важный тип электрофилов, позволяющий использовать в кросс-сочетании огромное количество фенолов и енолизуемых карбонильных соединений. Но трифлаты ограничены производными с sp2-углеродом, в то время как галогенпроизводные могут иметь электрофильный углерод любого типа.

Окислительное присоединение хлорпроизводных

требует специальных лигандов, например, триалкилфосфинов с объемистыми заместителями – трис(трет-бутил)фосфина, трициклогексилфосфина. Эффект этих лигандов связан не только с высокой донорностью, но и стерическим объемом, который способбствует образованию координационно ненасыщенных активных комплексов.

Переметаллирование

это основной способ загрузки нуклеофила в координационную сферу металла в классическом кросс-сочетании. С производными магния, цинка, олова и других электроположительных металлов переметаллирования происходит легко и не требует дополнительной активации

Восстановительное элиминирование ускоряют фосфины-хелаторы

особенно такие, у которых угол между связями фосфиновых центров с металлом (угол укуса) больше стандартного для плоско-квадратных комплексов прямого угла. Один из самых популярных лигандов этого типа – dppf .

Кросс-сочетание - каталитический процесс

Активный комплекс нульвалентного мелла самопроизвольно регенерируется после восстановительного элиминирования и входит в новый виток каталитического цикла. На схемах стадии каталитического цикла располагают по окружности, помещая в начало цикла активный комплекс металла, который и следует считать собственно катализатором.

Классическое кросс-сочетание.

Большая четверка главных реакций кросс-сочетания: реакция Судзуки-Мияуры (кросс-сочетание с борорганическими соединениями), реакция Стилле или Косуги-Мигиты-Стилле (кросс-сочетание с оловоорганическими соединениями), реакция Негиси (кросс-сочетание с цинкорганическими соединениями), реакция Кумады или Кумады-Тамао-Корриу-Мурахаси (кросс-сочетание с магнийорганическими соединениями).

Каталитический цикл реакции Судзуки-Мияура работает в двух вариантах в зависимости от стадии переметаллирования, которая нуждается в дополнительной активации (содействии) либо за счет образования четырехкоординированного борного аниона (более распространенный путь), либо за счет дополнительного обмена лиганда на палладии. И в том, и в другом случае для реакции нужно жесткое основание с отрицательным зарядом на кислороде. По той же причине реакцию очень часто проводят в присутствии воды, обеспечивающей наличие гидроксид-иона.

К Большой четверке примыкает чрезвычайно важный метод кросс-сочетания с терминальными ацетиленами – реакция Соногасиры или Соногасиры-Хагихары, в которой, по крайней мере формально, в качестве нуклеофила используется не металлоорганическое соединение, а непосредственно нуклеофил – ацетиленид-ион, получаемый прямо в реакционной смеси из терминального ацетилена. На самом деле это не совсем так, и этот метод также основан на реакции переметаллирования.

Новое кросс-сочетание. 1995-…

Все эти классические реакции были открыты еще в 1960-70-х годах, и до начала 1980-х разработаны в мощные методы органического синтеза, позволившие синтезировать тысячи ранее недоступных органических соединений. Но к начале 80-х развитие этой области практически остановилось, так как не было серьезного понимания, как можно управлять реакционной способностью комплексов металлов и преодолевать разные препятствия, например, низкую реакционную способность в вовсстановительном элиминировании, не позволяющую “достать” продукт из координационной сферы металла, и т.п. Только после полутора десятков лет интенсивной работы над изучением механизмов, созданием новых лигандов и комплексов удалось сдвинуть дело, и с середины 1990-х начинается невероятно бурный рост этой науки. Методы, открытые и разработанные после этого рубежа можно называть Новым кросс-сочетанием. Особое место в этой новой химии занимают уже не C-C кросс-сочетания, а методы образования связей углерод-другой атом. В первую очередь – связей C-N, реакции образования которых очень часто, но не совсем удачно называют аминированием .

Возможность образования связи C-N

в реакции кросс-сочетания известна с начала 1980-х, когда, например, была открыта реакция бромбензолов с оловянным производным аминов (реакция Косуги-Мигиты), совершенно аналогичная реакции Стилле в C-C кросс-сочетании. Но эта реакция применения не нашла совсем, не только из-за мизерных возможностей, но и из-за нежелания синтетиков связываться с токсичными соединениями олова.

Основная задача - как использовать в реакции сами амины

то есть, перейти для загрузки нуклеофила в координационную сферу от переметаллирования к прямому замещению лиганда. Эта задача была решена, но получающийся комплекс оказался стабилен к восстановительному элиминированию. Запустить последнюю стадию удалось только, когда было нацдено подходящее основание, депротонирующее координированный амин. Тем не менее, первый полезный лиганд, использованный в этом процессе, трис(о-толил)фосфин не давал возможности расширить круг аминов из-за побочных реакций и низких выходов

BINAP - наиболее эффективный лиганд

для C-N кросс-сочетания бромпроизводных и трифлатов с вторичными и первичными аминами, он не только эффективно защищает от самого назойливого побочного процесса – восстановительного дегалогенирования бромпроизводного, но и помогает выпихивать продукт реакции из координационной сферы за счет значительного стерического объема.

Основная методика C-N кросс-сочетания

использует BINAP в качестве лиганда и трет-бутилат натрия в качестве основания. Эта методика позволила получать тысячи ранее труднодоступных диалкиларил-, алкилдиарил, диарил, и триариламинов с необычайным разнообразием заместителей. Открытие этой реакции – реакции Хартвига-Бухвальда (Бачуолда) – стало настоящей революцией в синтезе азотсодержащих соединений.

Разработка новых лигандов

например, новых выссокодонорных фосфинов, эффективно контролирующих координационную сферу металла за счет стерических факторов и вторичных центров координации, позволило решить большиснтво этих проблем и разработать новые селективные протоколы, использующие хлорпроизводные и тозилаты, в реакциях с большей каталитической эффективностью (больше TON)? значительно расширить синтетический диапазон метода.

Использование амидов в C-N кросс-сочетании

долго считалось невозможным, не только из-за низкой нуклеофильности, но и по причине хелатного связывания с металлом, подавляющего восстановительное элиминирование. Только с введением специальных лигандов, в первую очередь, транс-хелатирующего XantPhos, оказалось возможным решить эти проблемы и сделать первичные амиды легитимным субстратом для C-N кросс-сочетания.

Кроме C-N кросс-сочетания, ставшего инструментом №1 для синтеза разнообразных соединений азота – аминов, амидов, гидразинов, гетероциклических соединений, даже нитро-соединений и т.д., реакции кросс-сочетания стали применять для создания связей углерода практически со всеми неметаллами и металлоидами, и даже с некоторыми металлами. Выберем из этого, почти бесконечного разнообразия (вполне, впрочем, однообразного, так как все реакции кросс-сочетания подчиняются одному шаблону, который, я надеюсь, мы уже неплохо научились понимать) реакции образования связей углерод-бор прежде всего потому, что с их помощью мы радикально расширяем возможности реакции Судзуки-Мияуры, основного метода C-C кросс-сочетания.

– типичная реакция кросс-сочетания, использующая стандартный каталичитеский цикл, включающий окислительное присоединение, переметаллирование и восстановительное элиминирвоание. В качестве нуклеофила обычно используется производное диборана – бис(пинаколато)дибор, из которого в дело идет только одна половинка.

хотя и непрямого, но прямое сочетание электрофил-электрофил требует участия дополнительного реагента, восстановителя, то есть не может быть каталитическими процессом, и к тому же страдает врожденным пороком – образованием смесей кросс- и гомосочетания. Если мы вначале превращаем один из электрофилов в нуклеофил с помощью борилирования по Мияуре, то дальше можем воспользоваться детально разработанным кросс-сочетанием Судзуки-Мияуры.

в сочетании с кросс-сочетанием по Судзуки-Мияуре также позволяет достичь той же цели – соединить два арильных фрагмента из двух галогенпроизводных или трифлатов, но требует последовательности отдельных реакций, которые невозможно объединить в режиме “одной колбы.

До сих пор мы не выходили за пределы 10 группы при обсуждении реакций кросс-сочетания. Это соответствует доминирующей роли палладия и важной, но вспомогательной роли никеля в реакциях образования связей углерод-углерод. До сих пор ни один другой элемент и не смог потеснить эту пару из C-C кросс-сочетания. Но как только мы переходим на связи углерода с другими элементами, гегемония палладия и никеля заканчивается. рядом с ними появляется еще один гигант катализа – медь , элемент 11 группы, основное валентное состояние которой Cu(1+) имеет такую же конфигурацию d 10 , как и Ni(0). Неудивительно, что этот элемент оказался способен к участию в очень похожей химии, хотя и со своей, исключительно своеобразной спецификой. Удивительно, что ни в чем подобном не замечено серебро, а ведь Ag(1+) – просто вылитый Pd(0), если принимать во внимание электронную конфигурацию.

Медное кросс-сочетание - самое древнее кросс-сочетание

Способность меди вызывать реакции, которые мы сейчас называем кросс-сочетанием известна более ста лет. Реакция Ульмана-Гольдберг (не Гольдберга, как иногда пишут, Фриц Ульман – муж Ирмы Гольдберг) применялась весь 20 век для синтеза диарил- и триариламинов, ариламидов и других соединений. Реакция требует очень жестких условий и использует активную мелкораздробленную медь в качестве то ли реагента, то ли катализатора.

Реакции купратов Джилмана с галогенпроизводными

Тоже типичное кросс-сочетание, только стехиометрическое. Эта реакция известна и широко применяется с 1950-х. Электрофильный реагент в этой реакции входит к координационную сферу меди за счет нуклеофильного SN2-замещения. Гипотетический механизм этой реакции, таким образом, включает типичное для кросс-сочетания изменение степени окисления на 2 с регенерацией исходного валентного состояния после восстановительного элиминирования.

Нобелевскую премию по химии 2010 г. получили ученые из Японии и США: Ричард Хек, Эйити Нагиси (в русскоязычной научной литературе его фамилия пишется «Негиши») и Акира Судзуки награждены за разработку «катализируемых палладием реакций кросс-сочетания». Нобелевский комитет поясняет, что лауреаты «разработали новые, более эффективные пути связывания атомов углерода для синтеза сложных молекул, которые могут сделать лучше нашу повседневную жизнь». Профессиональные химики и сочувствующее сообщество ликуют: вопреки трендам последних лет и прогнозам экспертов, премию дали не за биохимию и околобиохимические методы исследования макромолекул (которые к химии относятся с большой натяжкой), а за самую что ни на есть «настоящую», синтетическую органическую химию. Обыватели же недоумевают: что это за люди, и почему разработанные ими методы (выражаемые весьма непонятными формулами) так важны для нас?

Давайте постараемся понять, в чем важность и необычность реакций кросс-сочетания, в частности именных реакций Нобелевских лауреатов, и каталитических реакций в органической химии вообще.

Катализ и кросс-сочетание

Пожалуй, начать следует с того, чем каталитические реакции отличаются от всех других химических взаимодействий. В таких реакциях участвует «третье вещество» — катализатор, который не входит в состав исходных реагентов, не входит в состав продуктов реакции и в реакции не расходуется, однако оказывает большое влияние на ее протекание. Первые катализаторы лишь ускоряли реакцию, снижая ее энергию активации, (энергетический барьер, который нужно преодолеть, чтобы запустить химический процесс).

Рис. 1. Принципиальная схема работы катализатора

Однако катализатор во многих случаях способен не только ускорить реакцию, но и изменить ее путь, повысить ее селективность и в, конечном итоге, привести к совсем другим продуктам взаимодействия. На рис. 1 изображено изменение энергии в ходе реакции. В случае некаталитической реакции (черная линия) энергия активации (т.е. энергия, необходимая для запуска реакции) — выше, но реакция проходит лишь через одно переходное состояние (точка максимума). Использование катализатора (красная линия) позволяет снизить энергию активации и проходит (в данном случае, в общем — это необязательно) через несколько переходных состояний. Таков в общих чертах механизм работы катализатора.

В случае органических реакций повышение селективности и необходимая для этого активация атома углерода особенно важны. При взаимодействии крупных органических молекул в каждом исходном соединении есть несколько активных центров (атомов углерода), по которым может происходить связывание. В результате обычным для некаталитической органической реакции является получение смеси продуктов, среди которых целевой не обязательно составляет основную часть. Чем сложнее молекулы, тем больше продуктов; поэтому чем сложнее синтез и целевая органическая молекула (лекарство или искусственно синтезированное природное соединение), тем острее стоит вопрос повышения селективности реакции и выхода целевого продукта.

Акира Судзуки

Именно с этими задачами успешно справляются реакции катализируемого палладием кросс-сочетания. Как же происходит изменение пути реакции? На самом деле катализатор, конечно, взаимодействует с реагентами: он участвует в образовании так называемого переходного состояния (отсюда изменение энергии активации) — комплекса, образующегося в реакционной смеси на пути от исходных веществ к продуктам реакции.

Собственно, все реакции сочетания подразделяются на две большие группы реакций: кросс-сочетание (или перекрестное сочетание), когда происходит конденсация (соединение) двух различных органических фрагментов (чаще всего получающихся из двух исходных соединений), и гомосочетание, когда соединяются одинаковые фрагменты из одного и того же исходного вещества. Более интересными для исследования и применения в синтетическом плане являются реакции кросс-сочетания, так как в этом случае получается больший спектр соединений путем введения в реакцию различных фрагментов. При изучении реакций кросс-сочетания гомосочетание зачастую протекает как побочная, нежелательная реакция. Поэтому для увеличения селективности необходимо строго соблюдать условия синтеза: соотношение реагентов, концентрацию катализатора, тип растворителя, температуру.

История и химия

Ричард Хек

Использование солей и комплексов металлов в качестве катализаторов перевернуло органическую химию и вывело «конструирование» крупных молекул из отдельных частей на совершенно иной уровень. В долгосрочном аспекте предшественником работ нынешних нобелевских лауреатов можно считать труды ставшего лауреатом почти 100 лет назад французского химика Виктора Гриньяра. Он создал ключевой для синтетической химии того времени реактив Гриньяра — класс магнийорганических соединений, впервые позволивший «сшивать» органические соединения различной природы друг с другом. Новшество — создание металлоорганического соединения внедрением атома магния между атомами углерода и галогеном в галогенпроизводном. Такой реактив затем эффективно вступал в реакцию с различными соединениями (карбонилами, галогенпроизводными, тиолами, органическими аминами и цианидами), сшивая с ними исходный органический фрагмент. Это не только открыло перед химией совершенно новые возможности, но и породило новые проблемы — «гриньяровские» реакции зачастую не отличались высокой селективностью. Время диктовало новые требования.

В 70-е годы XX века Ричард Хек предложил свой вариант металлокомплексного катализа для «сборки» больших молекул из малых — взаимодействие алкенов (углеводородов с одной двойной связью) с галогенпроизводными на палладиевом катализаторе.

Схема кросс-сочетания, разработанная Хеком, показана на рис. 2. На первой стадии образуется промежуточное палладийорганическое соединение, схематично схожее с реактивом Гриньяра. Затем алкеновый атом углерода атакует активированный атом углерода в бензольном кольце — это ключевая стадия образования новой связи углерод-углерод. После этого и атом металла (обычно участвующий в реакции в виде комплекса), и галогенид (в данном случае бром) отщепляются от комплекса — и образуется конечный продукт реакции. В течение следующих 10 лет Нагиси и Судзуки усовершенствовали методику реакций. Первый предложил ввести в нее модифицированный реактив Гриньяра (не магний-, а цинкорганику) — это повысило сродство атома углерода к атому палладия, а второй предложил заменить цинк на бор, что снизило токсичность веществ в реакционной смеси.

Прикладное значение

Осталось самое трудное — объяснить, зачем все это нужно. «Современная органическая химия — это почти искусство. Ученые-синтетики совершают чудесные химические превращения в своих колбах и пробирках. А все человечество в результате пользуется новыми, более эффективными лекарствами, точной электроникой и высокотехнологичными материалами. Нобелевская премия по химии за 2010 г. присуждена за реакции, которые стали одним из самых важных инструментов работы химиков», — пытается пояснить открытие Нобелевский комитет.

Эйити Нагиси

Однако во время пресс-конференции с Нагиси, сразу после оглашения имен лауреатов, журналисты упорно спрашивали, за какое конкретно вещество ему дали премию, какое же соединение, полученное с помощью кросс-сочетания, наиболее важно для человечества, чем почти ставили ученого в тупик. Нагиси старался объяснить, что палладиевые катализаторы и реакции кросс-сочетания используются для синтеза самых разных веществ самого разного назначения — новых материалов, лекарств, природных соединений. Важно то, что они позволяют конструировать большие молекулы из меньших вне зависимости от того, каково назначение исходных реагентов и продуктов.

Пластики, фармацевтические препараты, материалы для электронной промышленности и многое другое, практически бесконечное разнообразие веществ, можно синтезировать при помощи метода, созданного Нагиси, Хеком и Судзуки.

Чтобы проиллюстрировать, каково значение кросс-сочетания в медицинской химии, приведем обзор используемых для синтеза лекарств органических реакций, проведенный специалистами фармацевтической компании GlaxoSmithKline и опубликованный в Angewandte Chemie (doi: 10.1002/anie.201002238).

Как видно из диаграммы (при подсчете каждая реакция многостадийной цепочки превращений учитывалась как отдельная), на катализируемые палладием сочетания приходится 17% всех «медицинских» реакций — это самый распространенный тип реакции наряду с конденсацией и алкилированием.

Русский след?

Металлокомплексным катализом занимались и видные российские (советские) ученые, что уже дало возможность возмущаться на «недодачу премии» (интервью академика Цивадзе www.cultradio.ru/doc.html?id=375166&cid=44). Действительно, русский исследователь академик Ирина Петровна Белецкая внесла значительный вклад в разработку этой тематики. Еще в 2005 г., после присуждения Нобелевской премии за метатезис алкенов, Ирина Петровна предрекала кросс-сочетанию Нобелевку, прочтя на химическом факультете МГУ рождественскую лекцию на тему «За что хотели бы дать и за что дали Нобелевскую премию 2005 г.». Однако химики-синтетики признают, что вклад Белецкой куда меньше, чем работа текущих лауреатов, хотя вручение премии, несомненно, признание и ее заслуг. Вот что говорила сама академик Белецкая еще в 2003 г. о перспективах борьбы за Нобелевку: «К сожалению, мы тут с трудом можем конкурировать. У нас просто технические возможности другого порядка. Нет реактивной базы, нет материалов. И даже если мы осуществим важный синтез, он будет иметь только теоретическое значение. На практике это внедрить невозможно — нет нужной промышленности. В принципе результатом такой работы должны были стать новые лекарственные препараты, а это миллионные вложения. А в нас не только никто никогда ничего не вкладывал, но и не собирается этого делать. Зачем чиновнику развивать производство отечественных лекарств, если он твердо уверен, что лично для себя он купит импортные».

Александра Борисова,
«Газета.Ru»

Кандидат химических наук Ольга Белоконева.

Современному человеку требуются все более и более сложные, изощрённые вещества - новые антибиотики, лекарства от рака, противовирусные средства, средства защиты растений, светоизлучающие молекулы для микроэлектроники. Нобелевская премия 2010 года отметила достижение в области органической химии, которое вызвало прорыв в химической промышленности, предоставив универсальный инструмент для создания уникальных соединений с заданной химической структурой.

Реакция кросс-сочетания на палладиевом катализаторе на примере реакции Негиши.

Ричард Хек (Richard F. Heck) родился в Спрингфилде (США) в 1931 году, учёную степень получил в Калифорнийском университете. В настоящее время Хек - почётный профессор университета Делавера (США). Гражданин США.

Ей-ичи Негиши (Ei-ichi Negishi) родился в 1935 году в Чанчуне (Китай), учёную степень получил в Пенсильванском университете. В настоящее время - почётный профессор университета Пердью (США). Гражданин Японии.

Акира Сузуки (Akira Suzuki) родился в 1930 году в Мукава (Япония), учёную степень получил в университете Хоккайдо (Япония). В настоящее время - почётный профессор того же университета. Гражданин Японии.

Профессор Негиши во время лекции в университете Пердью после объявления о присуждении ему Нобелевской премии.

Ричард Хек читает лекцию в университете Делавера (конец 1960-х годов).

Акира Сузуки на Международном симпозиуме в Институте органической химии РАН в Москве, сентябрь 2010 года.

Химию надо любить. Это очень красивая наука, описывающая процессы, происходящие в мире атомов и молекул. Химию надо уважать, поскольку созданные учёными химические соединения позволили человеку сотворить цивилизацию, такую непохожую на мир дикой природы. А чтобы понять, как устроен мир вокруг нас - одежда, строительные материалы, дороги, машины, компьютеры, - химию нужно знать.

Чем более сложные вещества требовались человеку на пути прогресса, тем сложнее становились химические реакции, приводящие к их созданию. Сначала химики шли по пути проб и ошибок, затем они научились предсказывать ход реакций и создавать оптимальные условия для синтеза того или иного продукта. Вот тогда появилась возможность синтезировать сложные вещества с необычными и полезными свойствами. Бóльшая часть их представляет собой органические соединения.

Все живые организмы состоят из органических соединений. Так устроено в природе, что «молекулярный скелет» абсолютно всех органических молекул - это более или менее сложная цепочка соединенных между собой атомов углерода. Связь углерод-углерод, пожалуй, самая важная химическая связь для всего живого на земле.

Атом углерода, как и все прочие атомы, представляет собой положительно заряженное ядро, окружённое слоями электронных облаков. Но для химиков представляет интерес только внешний слой, потому что именно с наружными облаками обычно случаются превращения, которые и называются химическими реакциями. В процессе химической реакции атом стремится достроить свой внешний электронный слой так, чтобы вокруг ядра «крутились» восемь электронов. Сам по себе атом углерода имеет только четыре внешних электрона, поэтому в химической связи с другими атомами он стремится обобществить четыре «чужих» облака, чтобы достичь заветной стабильной «восьмёрки». Так, в простейшей органической молекуле - метане атом углерода совместно «владеет» электронами с четырьмя атомами водорода.

А теперь представим, что нам надо синтезировать очень сложную органическую молекулу, похожую на ту, которая встречается в природе. Природные вещества зачастую обладают полезными свойствами - излучают свет, оказывают противоопухолевое, антибактериальное, обезболивающее воздействие, полимеризуются. И наладить их лабораторный синтез - задача очень заманчивая. Белковые молекулы синтезируют методами генетической инженерии, а вот небелковые приходится «варить» вручную в химической лаборатории, что не так уж и просто. Несколько маленьких органических молекул служат строительными блоками будущей сложной природной конструкции. Как заставить их провзаимодействовать между собой? Ведь атом углерода в органической молекуле стабилен и ни в какие реакции с другими атомами вступать не намерен.

«Расшевелить» атом углерода, сделать его реакционноспособным - задача поистине нобелевская. В начале века Виктор Гриньяр (Victor Grignard), нобелевский лауреат 1912 года, впервые нашёл способ сделать углерод активнее - он связал его с атомом магния, в результате чего углерод потерял стабильность и «занялся поисками» другого атома углерода для образования с ним химической связи. А всего за всё время существования Нобелевских премий пять (!) премий по химии присуждены за разработку методов синтеза, приводящих к созданию связи между двумя атомами углерода. Помимо Гриньяра премии за решение этой важной задачи удостоились Отто Дильс (Otto Diels) и Курт Альдер (Kurt Alder) (1950), Герберт Браун (Herbert C. Brown) и Георг Виттиг (Georg Wittig) (1979), Ив Шовен (Yves Chauvin), Роберт Груббс (Robert H. Grubbs) и Ричард Шрок (Richard R. Schrock) (2005).

И, наконец, Нобелевская премия 2010 года также присуждена за новый метод создания углерод-углеродной связи. Нобелевский комитет присудил премию Ричарду Хеку (Richard F. Heck), Ей-ичи Негиши (Ei-ichi Negishi) и Акира Сузуки (Akira Suzuki) «за применение реакций кросс-сочетания с использованием палладиевых катализаторов в органическом синтезе». Реакциями кросс-сочетания называют такие органические реакции, в ходе которых химическая связь образуется между двумя атомами углерода, находящимися в составе разных молекул.

До начала «эры палладия», которую открыли работы нынешних лауреатов, химикам-органикам приходилось синтезировать сложные молекулы из блоков в несколько стадий. За счёт высокой активности реагентов в реакциях образовывалось такое количество побочных соединений, что выход конечного продукта оказывался мизерным. Использование палладия стало очень удачным выходом из положения. Он оказался идеальным «местом встречи» атомов углерода. На атоме палладия два атома углерода располагаются так близко друг к другу, что между ними может начаться взаимодействие. Реакция на палладии протекает с высоким выходом нужного продукта без нежелательных побочных процессов.

Нобелевские лауреаты нынешнего года разработали методики для двух типов реакций с участием палладия. В обеих реакциях взаимодействуют два реагента - электрофильный (с дефицитом электронной плотности) и нуклеофильный (с избытком электронной плотности). В качестве электрофильного агента всегда выступает молекула углеводорода (R), в котором концевой атом водорода замещён на атом галогена (Х=хлор, бром, иод). А вот нуклеофильные агенты различаются - в одном случае (схема 1) используется молекула олефина (линейного углеводорода с одной двойной связью), а в другом (схема 2) - металлоорганическое соединение (М=цинк, бор или олово). Сначала образуется комплекс атома палладия с электрофильным агентом, а затем этот комплекс взаимодействует с нуклеофильным соединением.

Сама идея использования переходных металлов, и палладия в том числе, в органическом синтезе возникла задолго до работ нынешних нобелевских лауреатов. В 1950-е годы в Германии впервые палладиевый катализатор стал использоваться для промышленного окисления этилена в ацетальдегид (Вакер-процесс) - важное сырьё для производства красок, пластификаторов и уксусной кислоты.

В то время Ричард Хек работал в химической компании в Делавере. Он заинтересовался Вакер-процессом и начал эксперименты с использованием палладия. В 1968 году Хек опубликовал серию научных статей по металлоорганическому синтезу c применением олефинов. Среди них - новый способ «сшивания» молекулы простого олефина с бензольным кольцом. Продукт такой реакции - винилбензол, из которого получают пластик полистирол.

Через четыре года он развил новый метод с использованием олефинов, который сегодня называют реакцией Хека. Именно за это достижение ему присуждена Нобелевская премия. Новшество заключалось не только в олефинах, но также в использовании в качестве электрофильных агентов соединений углеводородов с галогенами. С помощью реакции Хека сегодня получают: противовоспалительный препарат напроксен (Naproxen), лекарство от астмы - сингуляр (Singulair), светоизлучающие соединения для микроэлектроники, таксол (Taxol)– распространённый препарат для химиотерапии. Не очень тривиальным путём - в несколько стадий - по этой методике удаётся получить природный наркотик морфин и его химические модификации. Реакция Хека также используется для синтеза стероидных гормонов (половые гормоны, гормоны коры надпочечников) и стрихнина.

В 1977 году Ей-ичи Негиши вместо олефинов впервые применил в качестве нуклеофильного агента соединение с цинком. Такие реагенты не дают ненужные побочные продукты, выход конечного продукта получается очень высоким. Реакция Негиши позволила химикам «сшивать» между собой сложные функциональные группы, которые «по Хеку» синтезировать было невозможно.

Два года спустя Акира Сузуки впервые использовал в качестве нуклеофила соединение, содержащее атом бора. Стабильность, высокая селективность и низкая химическая активность органических соединений бора сделали реакцию Сузуки одной из самых полезных с точки зрения практического применения в промышленном производстве. Соединения бора малотоксичны, реакции с их участием идут в мягких условиях. Всё это особенно ценно, когда дело касается производства десятков тонн продукта, например фунгицида боскалид (Boscalid), средства защиты сельскохозяйственных культур от грибковых заболеваний.

Одно из впечатляющих достижений метода Сузуки - синтез в 1994 году палатоксина, природного яда, содержащегося в гавайских кораллах. Палатоксин состоит из 129 атомов углерода, 223 атомов водорода, трёх атомов азота и 54 атомов кислорода. Синтез такой огромной органической молекулы вдохновил химиков на другие подвиги. Реакция Сузуки стала мощным инструментом химии природных соединений. Ведь только синтезировав искусственный аналог в пробирке и сравнив его свойства с природным веществом, можно достоверно подтвердить химическую структуру того или иного природного соединения.

Сейчас взоры химиков-органиков в большой степени обращены в сторону Мирового океана, который можно рассматривать как склад фармацевтической продукции. Морские обитатели, а вернее, физиологически активные вещества, которые они выделяют, сегодня служат основным источником прогресса в создании новых лекарств. И в этом учёным помогают реакции Негиши и Сузуки. Так, химикам удалось синтезировать дазонамид А из филиппинской асцидии, который хорошо себя показал в борьбе с раком кишечника. Синтетический аналог драгмацидина F из морской губки с итальянского побережья поражает ВИЧ и герпес. Дискодермолид из морской губки Карибского моря, который синтезируют с помощью реакции Негиши, по функциональной активности очень похож на таксол.

Палладиевые катализаторы помогают не только синтезировать природные соединения в лабораторных условиях, но и модифицировать существующие препараты. Так произошло с ванкомицином - антибиотиком, который с середины прошлого века применяется для лечения золотистого стафилококка. За время, прошедшее с начала использования препарата, бактерии приобрели к нему устойчивость. Так что теперь приходится с помощью палладиевого катализа синтезировать всё новые и новые химические модификации ванкомицина, которым «по плечу» даже устойчивые бактериальные особи.

Органические молекулы, способные испускать свет, используются в производстве светодиодов. Синтезируются такие сложные молекулы также с помощью реакции Негиши и Сузуки. Химическая модификация светоизлучающих молекул даёт возможность повысить интенсивность голубого свечения под действием электрического тока. Органические светоизлучающие диоды (OLED) используются в производстве супертонких, толщиной всего лишь несколько миллиметров, дисплеев. Такие дисплеи уже применяются в мобильных телефонах, GPS-навигаторах, в приборах ночного видения.

Синтез с помощью палладиевого катализатора применяется в фармацевтической промышленности, производстве средств защиты растений, высокотехнологичных материалов. С помощью реакций кросс-сочетания можно создать аналоги природных соединений практически любой молекулярной конфигурации, что очень важно для понимания взаимосвязи между структурой и свойствами сложных органических молекул.

Реакции Хека, Сузуки и Негиши постоянно видоизменяются и дополняются другими химиками. Одно из таких новшеств связано с Нобелевской премией по физике нынешнего года. Учёным удалось прикрепить атомы палладия к молекулярной решётке графена, полученный катализатор на твёрдом носителе с успехом использовался для проведения реакции Сузуки в водной среде. Практическое использование графена - дело будущего, а реакции кросс-сочетания на палладиевом катализаторе уже сослужили человечеству великую службу, хотя на самом деле их триумфальное шествие только начинается.